ＤＭＤの診断とケア

David Bimkrant他（ＤＭＤワーキンググループ）
 

　ＤＭＤのケアに関するガイドラインを2010年に発表されてから、この進行性の神経筋難病が多職種専門家によるチームでケアされるようになりました。また生命予後の改善にともなって、生活の質（ＱＯＬ）を重視した視点で将来を見据え、診断や治療方法を選択する方向へと変ってきました。患者のケアをさらに改善することを目的として、2010年のガイドラインを更新することとなり、2014年に幅広い分野の専門家を集めて委員会が結成されました。生命予後の伸びた患者のニーズに答え、評価や介入の方法の進歩を紹介し、遺伝子レベルや分子レベルでの新しい治療の意義を検討することなどが、新しいガイドラインの目的です。更新された項目は11個あり、このうち8個の項目は当初のガイドラインに含まれていたものです。3つの新たな項目は、プライマリケアや救急における対応、内分泌の管理、そして、生涯を通じての円滑な移行です。今回改定された３部作の第１部では、ＤＭＤの診断や、神経筋、リハビリ、内分泌（成長、思春期、副腎不全）、消化器（栄養と嚥下障害を含め）などの領域において考慮すべきケアについて述べます。
　

　ＤＭＤは伴性劣性の神経筋疾患で死に至る病です。ジストロフィン遺伝子の異常があり、筋繊維の収縮・安定性・機能に必要な細胞骨格タンパクであるジストロフィンが欠如するか、あるいはジストロフィンは存在するものの、その量が不足しているか、いずれかが原因です。ＤＭＤ患者の頻度は、米国で生まれる男子10万人あたり15.9、英国では19.5と報告されています。ＤＭＤの患者では、筋の傷害と変性が徐々に進行し、筋力が弱くなり、運動発達が遅れ、歩けなくなり、呼吸が障害され、心筋も障害されます。骨格筋や心筋の障害の進み方は一様ではありませんが、通常は心臓あるいは肺の障害が死亡の原因となります。この文章は2010年のＤＭＤガイドラインを更新する３部作の第１部です。この更新ガイドラインは米国ＣＤＣのサポートを受けて作成され、その過程ではTREAT-NMD、筋ジストロフィー協会、筋ジストロフィー親の会などの協力を得ています。
　このケアガイドラインを更新するに至った背景に、大切な進展が幾つかありました。まず第一に、多職種専門家チームによるケアによってＤＭＤの生存期間が改善し、新たな診断方法や治療方法が出現しました。生命予後の延長に伴い、将来起こりうると予想される合併症の予防や早期発見また介入をするために、各専門分野の人たちは、より将来を見据えた診断や治療方針へと変化しました。第二に、長期予後が予想されることに伴って、ＱＯＬや精神・社会面への配慮がより重視されるようになりました。さらに、子どもから大人へのケアの円滑な移行を行うことは喫緊の課題です。第三に、これまでの治療の経験の積み重ねの結果と、まもなく遺伝子あるいは分子レベルでの新しい治療が登場すると予想されるため、この更新が必要となりました。具体的には、ステロイド治療の効果、副作用そして限界に関して新しい情報があります。また、新たに登場する治療を評価するために、臨床的に意味があり、信頼に足るバイオマーカー（検査指標）やアウトカム（臨床判定基準）を定める必要があるのです。
　この第１部でカバーする項目は、ＤＭＤの診断、神経筋の管理、リハビリの対応、内分泌（成長、思春期、副腎不全を含む）や消化器（栄養と嚥下障害を含む）の管理などです。第２部と第３部では、それ以外のケア、なかでも精神・社会的な対応、プライマリケアや救急での対応、さらに生涯を通じてのケアの円滑な移行などについて述べます。図１は、病気の各ステージごとに、すべての項目の評価や介入を一覧にしたものです（訳者注、ここでは省略）。

　2010年版の改定版を作成するにあたり、ＤＭＤケア検討ワーキンググループ（ＣＣＷＧ）は、2014年に11のトピックを選びました。このうち次の8項目は2010年版でも取り扱ったものでした： (1)診断、(2)神経筋の管理、(3)リハビリテーション、(4)消化器と栄養管理、(5)呼吸管理、(6)心臓管理、(7)整形・外科的管理、(8)精神・社会的対応。そして、 (9)プライマリケアと救急対応、(10)内分泌管理（成長、思春期、副腎不全、骨の健康などを含め）、(11)生涯を通じてのケアの移行が、新たな３つの項目です。
　今回の改訂で示す手引きは、通常のようなエビデンスに基づくものではありません。というのも、稀少疾患ではよくあることですが、ＤＭＤ患者について、ステロイド以外には、大規模無作為割り付け試験（ＲＣＴ）は存在しないからです。従って、2010年版の時と同様に、この手引きは、臨床の具体例を用いながら、いろいろな評価方法や介入方法の妥当性や必要性について、複数のエキスパートのグループに意見を尋ねる方法によって作成されています。この方法の主旨は、現在までに発表された医学論文に基づいた、エキスパートグループの見解や実践を反映することにあります。このようにして、必要且つ妥当と思われるＤＭＤケアの評価や介入だけを集めたツールキットを作成しました。
　文献検索を広範囲に行って、ＤＭＤケアに関連する論文を集めました。また新たな項目に対応するキーワードも追加しました。文献検索方法の詳細や検索ワードの一覧、文献一覧などは末尾に記載してあります。検索の結果に基づいて、2010年版を更新すべき内容が含まれる論文を運営委員会で選び出しました。そして、これらの論文の内容に基づいて、臨床例のシナリオを作成しました。11のトピック毎に、エキスパートの委員会が編成されました。RAND Corporation-University of California Los Angeles Appropriateness Method(略してRAM法)を用いて、いろいろな臨床シナリオの場面で、必要且つ妥当な評価と介入方法を各委員会が決めました。RAMの検討では、妥当性を検討するため、委員会は会合を二回開催し、必要があれば、さらに検討会を追加しました。ただし、診断、神経筋管理、呼吸管理、心臓管理、整形・外科的管理、精神・社会的対応については、2010年以降に新たな論文が出ていないか、ただちに全回一致の結論に至ったため、二段階のRAM評価過程を必要としませんでした。さらに、プライマリケアと救急管理、生涯を通じてのケア移行の新しい2項目については、RAM法は応用できないと考えられたため、最初の臨床シナリオの評価を経ずに、議論で合意を得ることとしました。

　DMDのケアにおいて、その診断を適切に正確に行うことが必須です。DMDの診断方法は2010年から特に変化ありません（図２）。診断のきっかけとなる症状は、幼少期の筋力低下、ぎこちない動き、Gowers徴候、階段昇降やつま先立ち困難などが典型的です。神経筋専門医へ早期に紹介し、遺伝子カウンセラーなどの意見も聞きながら進めることで診断の遅れを避けられます。発達の遅れや血液検査の異常（ALT,AST,LDH,CKなどの上昇）が診断に結びつくこともあります。ALT,AST,LDHなどの酵素の上昇が肝機能障害と勘違いされて、診断が遅れることもあります。
　ジストロフィン遺伝子のエクソン欠損あるいは重複がDMDの約７０％の患者で見られますから、まずこの欠損と重複を調べることが最初の遺伝子検査となります。検査の方法としては、multiplex PCRは欠損のみしか検出しないので、重複も検出するmultiplex ligation-dependent probe amplification(MLPA)あるいはcomparative genomic hybridization array（比較ゲノムハイブリダイゼーション）を用います。欠損の端を同定できれば、リーディングフレーム（遺伝子の読みとり枠）が保たれているかどうかがわかります。もし、欠損も重複も見つからない場合には、遺伝子のシクエンシング（塩基配列決定）をすることで、その他の遺伝子異常（約２５－３０％）がわかります。万が一、臨床的にＤＭＤと考えられるのにも関わらず、遺伝子異常が見つからない場合には、筋生検をして、免疫組織染色あるいはウエスタンブロットで、ジストロフィンタンパクの有無を調べるべきです。
 
女性キャリアについて
　ＤＭＤの家族の方々については、遺伝カウンセリングを受けて、キャリアのリスクがあるかどうか確認します。遺伝子検査でＤＭＤと確定診断された男性の女性親族については、キャリア検査が推奨されます。もし、この親族が小児であれば、アメリカ医師学会（ＡＭＡ）の倫理ガイドラインに従って検討します。もし、女性キャリアと同定されたなら、着床前遺伝子診断か、絨毛あるいは羊水標本を用いた出生前診断など、妊娠・出産に際しての選択がいくつかあります。また、第２部で述べる心臓管理の項目にあるように、女性キャリアは定期的に医師の診察を受ける必要があります。
 
新生児スクリーニングについて
　ＤＭＤの新生児スクリーニングの有効性は、1970年代半ばに、乾燥血液スポット法でクレアチンキナーゼ（ＣＫ）を測定することで最初に示されました。最近では、まずクレアチンキナーゼを測定し、高ければジストロフィン遺伝子異常の検査をするという二段階法が報告されています。ＤＭＤの新生児スクリーニングはいくつかの国で行われましたが、現在ではほとんど行われていません。統一スクリーニング推奨パネル(Recommended Uniform Screening Panel)は、早期治療で効果が認められる新生児期発症の病気に限定されていて、現段階でＤＭＤは含まれていません。しかし、関係者の間での声の高まりや、発症前から始めるDMD治療方法の新たな登場などの結果、新生児スクリーニングについて、再び関心が高まっています。

　診断の後は、神経筋疾患を専門とする医師が、主治医としてDMD患者ケアの統括責任者となり、人生を通じて多くの役割を果たします（表１）。神経筋専門医は、現代のDMDケアにおいて、非常に複雑で進歩した診断や治療技術を理解して、患者や家族を導いてくれる資格を有する人たちです。
 
評価について
　訓練を受けた専門家が、神経筋機能の評価を定期的にきちんと行うことはDMDマネジメントの基本です。この点で2010年版に記載された評価は現在も有効です。臨床現場では、その内容を理解して、使い易い方法を用いるべきです。多職種チームのメンバーそれぞれが協力して、一貫性を持たせ、不必要な重複検査を防ぐことが大切です。推奨する評価項目は付録に示してあり、リハビリ管理の項目でも触れます。臨床的に微少な違いであったり、標準化された機能評価の予後予測力であったり、反応を最適化させる幅などの重要性が最近の研究で示されており、生涯を通じて標準化された機能評価をすることの重要性を確認しています。さらに、新しい評価方法では、高齢化し、動けなくなった人のマネジメントの助けにもなり、臨床的な検査を生涯行うことの重要性を示しています。
 
介入について
　リハビリ管理の項目で述べる理学療法とステロイド治療は、今でもDMD治療の中心であり、歩行不能となってからも継続すべきです。図３はステロイドの開始時期と使用方法を示します。長期のステロイド治療の利点は、歩行機能を長く維持できたり、上肢や呼吸筋の機能を維持したり、側弯症の手術をせずにすむことなどです。ステロイド治療は、最近の研究では、年齢の低い子どもで、身体機能が低下する前に開始した方が良いことが確認されました。現在進行中の治験(NCT02167217)では、３０ヶ月未満の男児に、週末だけのステロイド使用が検討されており、結果が待たれます。ステロイドの効果はすでに確立されていますが、ステロイドの種類や使用量については定まっていません。このためステロイドの過小あるいは過大使用のリスクがあり、新しい治験の結果の解釈を難しくします。大規模な自然経過やコホート研究の結果において、歩行可能期間がコルチコステロイド治療１年以内の場合に平均で10.0歳、プレドニゾン連日使用で11.2歳、デフラザコート連日使用で13.9歳などと幅があります。研究の中には、プレドニゾンを週末だけ使用しても、連日使用と同様の効果を示したものもあります。第３相無作為対照試験でデフラザコート連日0.9mg/kgあるいは1.2mg/kg、プレドニゾン0.75mg/kgをプレセボと比較しています。治療群はすべてプラセボに比べて筋力の改善を認め、デフラザコートはプレドニゾンよりも体重増加が少なかったです。デフラザコートとプレドニゾンの効果・リスク比は、さらに現在進行中の二重盲検試験で検討されています。
 
新たに登場した治療
　2010年版のケアガイドラインが発表されてから、ＤＭＤの治療薬開発の流れが劇的に加速しました。ＤＭＤ治験のリストは絶えず更新されており、最新の情報はCinialTrials.govやＷＨＯ国際臨床試験登録サイトなどで見ることができます。ＤＭＤは稀な病気であり患者数も少ないため、多数の臨床治験を行うことには難しさもあります。患者の参加を最適化するには、患者登録制度を作ったり、臨床的に意味のあるアウトカムを見つけたり、自然経過を調べることがまず必要です。
　2014年8月に、アタルーレンが、欧州連合で条件付き販売承認を受けました。これはＤＭＤ患者のうち終止コドンの遺伝子異常を有する患者（全体の11％）を治療対象としたものです。2016年9月には米国ではＦＤＡによりエテプリルセンが迅速審査で承認されました。この対象はエクソン51スキッピングが可能な場合で、ＤＭＤ患者の13％です。アタルーレンとエテプリルセンは、遺伝子異常に特異的な治療として始めて規制当局の承認を得た治療です。この他にもジストロフィンを回復させる治療がいろいろ開発中で、そのいくつかは規制当局の審査に近づいています。また、ＦＤＡはデフラザコートを完全承認しましたが、これはＤＭＤだけに適応が認められた初めての糖質コルチコイドです。
　他に治験中の薬としては、マイオスタチンを標的にしたものや、抗炎症作用あるいは抗酸化作用を有する分子、繊維化を抑制する化合物、血管を拡張する薬物、ミトコンドリアの機能を改善する薬物、さらにユートロフィンを調節する薬物などもあります。しかしながら、臨床研究が終了し、規制当局の承認を得なければ、ＤＭＤ患者にこれらの薬を処方することはできません。
 

　ジストロフィンが欠損することの結果として、ＤＭＤに特徴的な進行性筋萎縮、これを補う独特の姿勢、進行する関節の拘縮と変形、そしてＡＤＬの低下などがあります。ＤＭＤマネジメントの改善によって歩行可能期間が延長し、高度の拘縮や変形、そして側彎の頻度は減り、機能保持期間の延長と社会参画が可能となりました。リハビリを担当する人たちは、医師、ＰＴ、ＯＴ、ＳＴ、義肢装具士、さらに医療器具業者などを含みます。表２と付録に、評価と介入の一覧を提示しています。リハビリのマネジメントには、ＤＭＤの病理、病態、運動学、自然経過、そして病状の進行などをよく理解しておくことが必要です。生涯を通してＱＯＬを最適化するために、それぞれの患者のゴールと生活様式を考えるべきです。病気の診断の後に、拘縮、変形、機能喪失、皮膚の障害、疼痛、心肺機能の低下などを最小限にするために、国際生活機能分類(ICF)に示された全ての分野において、将来予測しながら評価とマネジメントをする必要があります。
 
評価について
　他動的な関節可動域、筋の伸展性、姿勢やアラインメント、筋力、機能、QOL、そして健常な日常生活への参加度合いなどを多職種で評価します（表２，付録）。特別な機能評価としては、動きのパターン解析、そしてDMDや他の神経筋疾患特有の標準的評価があります。ノース・スター歩行評価(NSAA)という筋ジストロフィーの行動評価表や定期的な機能評価が、歩行可能な時期には大切な臨床機能評価であり、６ヶ月毎に行うべきです。ノース・スター歩行評価(NSAA)と時限機能評価は信頼度の高い検査であり、あらゆる時期において検査間の相関があり、新たに登場しつつある治療の評価をする上で重要な運動機能の変化や、臨床的に大切な軽微な変化をとらえることができます。最も良く治療に反応する検査を見つけることで予測確率を上げることができます。例えば、６分間歩行テストで見られるように、年齢と最初の歩行距離と遺伝子異常の相互関係を理解することで、治験の計画をより良いものでき、また臨床場面でのケアを活かすことができます。
　臨床場面で機能予後を予測する場合には、患者の能力を理解した上で行うべきです。また、努力した状態での評価には限界があること、拘縮などの筋骨格系異常と遺伝子異常には相関がある可能性を知っておく必要があります。今後の変化を予測する評価検査によって、障害レベルにあった介入方法や将来の補装具のニーズ評価などに役立ちます。ことに、７歳前であれば、６分間歩行や時限機能テストでは改善が見られることがあります。７歳以降では、６分間歩行が325ｍ未満、起立に要する時間が30秒以上、４階段の昇降に要する時間が8秒以上、10ｍの歩行に要する時間が10から12秒以上、直線化ノース・スター歩行評価(NSAA)スコアの平均が34（粗値が９）以下の場合には、今後12ヶ月に歩行機能の大きな低下が見られます。機能評価の方法には、ＡＤＬの評価や補助装具や補助器具の必要性も含まれます。さらに、ＱＯＬの評価方法にはいろいろあります。
　新生児スクリーニングで早期に診断できる可能性があったり、登場しつつある新しい治療が最も効果があるのは幼児期（付録参照）であることから、乳児や幼児で標準化された評価方法を用いることが多くなっています。乳児発達のBayley-IIIスケールやGriffith精神発達スケールは小児の発達速度を測定するもので、両者ともに、ＤＭＤ児における早期の発達遅延を明らかにしてくれます。ノース・スター歩行評価(NSAA)は工夫をすれば３歳くらいの子どもにも使えます。歩行時の股関節の運動具合は、４－８歳頃の臨床アウトカムとしては意味があります。抗重力機能を評価する他のテストは、ＤＭＤではまだ試験的ですが、アルバータ小児運動スケール、ハンマースミス運動機能スケール拡大版、粗大運動機能評価、などがあります。学習、集中力、感覚処理などの評価と介入は若年で始めるべきです。歩くことのできない年長児では、ブルック上肢スケール、エーゲン分類スケール、肘屈曲と握力検査などは、１－２年の変化を見ることができます、検査では可能な作業スペースや上肢機能の評価が含まれています。
　経時変化を見るためには、それぞれの外来で、新しい評価方法も随時含めながらも、同じ機能評価方法を一貫して使用することがお勧めです。リハビリの専門家には、できれば４－６ヶ月に一度は見て評価してもらいたいものです。もし特別な理由や変化がある場合や、臨床医の判断で間隔を狭めることもあるでしょう。
 
リハビリの介入
　ＰＴ，ＯＴ，ＳＴの介入は、外来であっても、学校であっても、大人になるまで継続すべきであり、また入院中や自宅でもリハビリが必要です（表２，付録）。
　筋肉の伸展性や関節の可動性を大切にする目的は、拘縮や変形を予防するためです（表２）。関節可動域をフルに動かさなかったり、いつも同じ姿勢でいたり、関節周囲の筋のバランスが悪かったり、筋肉の線維化が進むと、筋の伸展性や関節拘縮をきたします。呼吸のパターンが制限されたり、肋間筋の線維化があると胸郭の動きが悪くなります。関節可動域、筋の伸展性、胸郭の可動性、そしてアラインメントを維持することで、動きと機能的な姿勢を最適化し、歩行を維持し、硬い拘縮や変形を予防し、呼吸機能を最適化し、皮膚の統合性を維持できます。筋骨格系のマネジには、神経筋の専門家、ＰＴ，ＯＴ，リハビリ医、義肢装具士、整形外科医などのチームワークが必要です。
　拘縮と変形の予防のために必要なことはいろいろあります。少しきついかもしれませんが、毎日他動的に関節、筋、そして軟部組織のストレッチをすること；　重力に抗する負担を減らし、生物力学を最適化して、より活発に動けるようにサポートすること；　手指を使った方法で軟部組織を伸展させること；　患者に応じて、添え木、義肢装具、立位器具、複数のギブス、電動の椅子や姿勢制御装置などを使用することで、姿勢を最適化することなどです。自宅で毎日ストレッチをすることは、関節可動域が低下する前から、ＰＴやＯＴの指導のもとに行うべきです。ストレッチをするべき部位は拘縮や変形をおこしやすい箇所です（パネル２）。踵、膝、股関節は診断後早期から定期的にストレッチをすべきであり、大人まで継続すべきです。歩けなくなってからは、上肢のストレッチが非常に大切になります。
　踵足装具、膝踵足装具、連続ギブス、立位補助具、手動あるいは電動の移動装置など、各種の補助運動装置に関して検討すべきケアの全体像を付録に示してあります。立位運動機能をサポートするために、最近では、膝踵足装具に代わって、電動立位運転車椅子がよく使われます。装具は場合によっては妥当な選択となりますが、機能的なツールというよりは治療目的と考えるべきで、電動移動器具を補うもので、とって代わるものではありません。さらに、技術の進歩で、簡単なもの（持ち上がるトレイ、自由に曲がるストローなど）から、より進んだ技術（ロボット、ブルーツースによる遠隔操作、赤外線による環境コントロール、スマートホン、タブレット、コンピューター、スマートスピーカーなどなど）が機能を最適化してくれます。個別に合わせる道具や自宅改修としては、安全に移動できるような起重機（リフト）、スロープ、階段リフト、入浴介助装置あるいは改修、特別なベッドやマットレス、車両の改造などがあります。ヘルパーがついてくれれば、自立と社会参画がうまく進みます。
　ＰＴは、運動療法を処方し、監視し、指導することで、坐りっぱなしで運動不足になったり、それに伴って肥満になったり社会的に孤立したりすることを防ぎます。しかしながら、ジストロフィン異常症においては、運動が筋変性に及ぼす影響はよくわかってはいません。脆弱な筋構造にダメージを与えたり、代謝の異常、一酸化窒素の異常などによって、運動時には筋虚血となり運動能力を低下させる可能性もあります。度を過ぎた運動や活動、抵抗の大きい運動、あるいは筋トレなどは避けるべきです。病気の初期においては、過伸展や過度の負荷を避けて十分な休息を取っていただければ、準最大の運動やエアロビックスはお勧めです。水泳は早期歩行期から強く推奨され、成人まで続けることもよくあります。サイクリングは、準最大有酸素運動として推奨されています。補助サイクリングやロボット補助運動は大人になっても使えます。運動を安全にするためには、それにふさわしい補助テクノロジーや道具が必要です。
　疼痛の評価はどの年齢であれすべての患者で行うべきです。理学療法、姿勢矯正、義肢装具、車椅子、ベッド改良などを総合的にチームで介入することで、自分で体重を移動したり、姿勢を変えたり、圧を逃がしたり、薬剤を用いることもできます。ステロイド使用中の腰痛は特に椎体骨折がないか直ちに評価すべきです。骨折の予防とマネジメントの詳細は第２部にあります。

　ＤＭＤ患者の内分泌合併症とその治療に含まれることとしては、成長の障害、思春期の遅れ、副腎不全などがあります。内分泌的ケアの目標は、成長と発達をモニターし、ホルモンの不足を見落とさず診断し、必要があればホルモン代替療法を行い、生命の危険がある副腎クライシスを予防することです。この事に関して、エキスパートの意見に基づく論文がいくつか出ていますが、ＤＭＤ児における成長ホルモンや男性ホルモンの効果や安全性については根拠となるデータが乏しいです。この後に述べるケアの内容は、他の疾患で用いられた時のエビデンスや経験に基づき、それをＤＭＤ用に修正したものです（図４）。
 
成長
　ＤＭＤでは、身長の成長が障害されることが多く、特にステロイドを使用すると強く障害されます。身長は６ヶ月毎に測定し、思春期が終わり、最終身長に到達するまで計測します。身長の変化をグラフにして、標準的な成長速度と比較します。さらに、歩行可能な時期から、臥位での身長測定も定期的に行うことで、歩行不能になった時の評価がより正確になります。歩行不能時期の測定方法には、腕の長さ、尺骨の長さ、脛骨の長さ、膝の高さ、あるいは臥位で身体の部分毎の長さを測るなどいろいろありますが、ＤＭＤ患者で確立されたものはなく、いずれも専門的に訓練を受けた人あるいは特別な道具が必要となります。それぞれの施設で個別に妥当な方法を選択すべきでしょう。
　身長の成長曲線の下方への偏倚とか毎年の身長増加スピードが４ｃｍ以下であれば、成長の障害を意味し、内分泌専門医への紹介が適応となります。身長が３パーセンタイル以下の人は、成長曲線がどうであれ、紹介すべきです。身長増加の障害がある人の検査としては、内分泌ホルモンや成長を障害する他の原因をスクリーニングします。ＤＭＤ患児で、遺伝子組み換え成長ホルモン使用の安全性と効果についてのデータは乏しいです。ある研究では短期的に身長増加スピードに効果がありましたが、頭蓋内圧亢進症、耐糖能異常、側彎の悪化などの副作用がありました。遺伝子組み換え成長ホルモンを長期使用し身長増加が止まる時期まで継続した報告はなく、成長ホルモンが筋肉の機能にマイナスの影響がないか、あるいは副作用はないかなどをしっかりと調べた研究もありません。さらに理論的には、身長が高いと筋の機能にマイナスの影響があるのではという懸念もあります。さらにエビデンスが集積されるまでは、遺伝子組み換え成長ホルモンを成長の遅れたＤＭＤ児すべてに使用することは推奨されません。遺伝子組み換え成長ホルモンで治療するかどうかは、治療の利点と欠点を十分に説明した後に決断すべきであり、成長ホルモン刺激試験の結果に異常がある患者に限定することが望ましいと思われます。
 
思春期
　性腺機能低下による思春期徴候の遅れは、ステロイド治療の合併症で見られることがあり、精神的に苦痛であったり、ＱＯＬの低下につながることがあります。思春期徴候が１４歳までに見られない場合は、直ちに内分泌専門医へ紹介が必要です。思春期徴候の遅れがある場合には、性腺機能の発達の遅れがないかどうかを、生化学的検査を行って確認することが求められます。左手のレントゲンで骨年齢を確認することも検討すべきです。
　テストステロン補充療法は、１４歳以上で、性腺機能低下が確認された場合には推奨されます。また、ステロイドを使用している場合には、１２歳を超えた男児で思春期徴候が見られない場合には治療を検討します。ＤＭＤの男児でテストステロンの使用を対象とした治験はありませんが、病的に思春期徴候が遅れた小児については治療をすることが標準的なケアとなっていますし、成人でもステロイドによる性腺機能低下も治療が推奨されます。テストステロン治療により、行動変化、ニキビ、体臭、身長の急な増加、骨端の閉鎖などの副作用の可能性もありますが、精神的また身体的健康の利点が上回ることが多いです。最近の後方視的研究では、テストステロンはあまり問題なく使用されており、患者や家族も治療して良かったと評価しています。
　正常の思春期発達に近くなるように、テストステロン補充は少量から始めるべきで、数年かけてゆっくりと成人補充量まで増やします。使用方法は筋肉注射あるいは塗布があります。血中のテストステロン濃度をすべての患者で測定し、慎重にモニターします。また、治療中は、脂質、血色素、ヘマトクリット、血糖などの評価を検討すべきです。もし、身体機能や心機能にマイナスの影響があるようであれば、直ちに治療を中止するか、減量すべきです。
 
副腎不全
　下垂体副腎系の抑制による副腎不全は稀ですが、生命を脅かす可能性があり、他の病気のためにステロイドを急に中止した場合などに発生することがあります。ステロイドを処方する際には、副腎不全クライシスの症状や徴候、そして対処方法について説明をすべきであり、非常時に自宅で使用できるように、筋注のヒドロコーチゾン（２歳未満で50mg、２歳以上で100mg）を処方すべきです（訳者注、米国の場合）。プレドニン（あるいはデフラザコート）を12mg/m²以上使用している患者では、重い病気、大きな外傷、外科手術などに際しては、ヒドロコーチゾン50-100mg/m²のストレスドースが必要になることもあります。ステロイドは急に中止すべきではなく、ゆっくり何週あるいは何ヶ月もかけて漸減し、下垂体副腎系の回復を促す必要があります。PJ Nicholoffステロイドプロトコールは漸減する良い方法です（図３）。
 

　DMDの患者は、消化器や栄養の問題を合併することが多くあり、体重の過量あるいは過小、栄養のアンバランス、体液のアンバランス、骨密度の低下、嚥下の障害、下顎の拘縮などです。これらに関係するのは、ステロイドの使用、エネルギー消費の低下、運動不足などです。栄養のアンバランスは呼吸、筋、心臓の働きに悪い影響があります。
　栄養を正すために、肥満あるいは栄養不足にならないように、身長と体重を規則的に測定します。また、カロリー、タンパク、水分、微量栄養素、特にカルシウムとビタミンDなどのバランスのとれた健康的な食事が大切です。DMDに限定した、確かなエビデンスのある栄養研究はありません。従って、DMD向けの栄養指導は一般人向けのものを参考にしています。ケアチームには、経験のある管理栄養士が入って、患者が診断の時点から始まり、外来受診する度に面談すべきです。体重が増えたり、減ったりすることが予想される時期には、食事指導する栄養士は頻回に面談をする必要があります。体重が増えすぎる人の場合には、安全な運動プログラムを組んでくれる理学療法士にも相談すべきです。言語聴覚士は嚥下障害の評価のために相談します。便秘、胃食道逆流症、腸管運動の問題などの相談や胃ろう増設の際には、消化器内科医に相談します。消化管および栄養の評価と介入を図５にまとめました。
 
栄養の評価と計画立案
　患者が受診する度に、管理栄養士が栄養状態を評価し、体重と身長の経過をみて、個別の栄養計画を立てます。良好な栄養状態というのは、身長と体重の比、年齢毎のＢＭＩなどが、標準成長曲線の表で１０から８５パーセンタイルの間にあることです。身長を測定できずＢＭＩを計算できない場合は、年齢毎の標準体重を参考にします。ＤＭＤの患者は体型に変化があり、標準成長曲線はあまり使えません。
最新の食事ガイドラインを参考に、バランスのとれた健康的な食事を摂取すべきです。水分も十分にとって、脱水を予防し、便秘や腎機能低下のリスクを抑えます。表３には、ＤＭＤ患者のための一般的な栄養プランを示しました。
　骨の健康状態をモニターするために、毎年食事のカルシウムと２５ヒドロキシビタミンＤの摂取量を測定する必要があります。カルシウム摂取量が年齢標準よりも少ない場合や、血中の２５ヒドロキシビタミンＤが30ng/ml以下であれば、ガイドラインに沿って、食事を修正したり、サプリの使用を検討すべきです。より詳細なことは、第２部の骨健康と骨粗鬆症の部分をごらんください。
 

　ＤＭＤの患者は、子どもの時から肥満になったり、大人に近づくと栄養不足に陥る危険があります（付録参照）。小児期早期にはステロイド治療の影響で、食欲亢進とカロリー過量、塩分と水分の過剰摂取による体重増加や肥満のリスクが高くなります。歩行不能となると活動度が低下し、カロリーの必要度が低下し、肥満のリスクが高くなります。このような点から、医師は栄養計画を策定し、カロリー、タンパク量、微量栄養素、水分摂取量などを個別に用意します（表３）。必要カロリー数は、安静時エネルギー消費量に活動度の補正をして数値を出します（表３）。肥満予防ガイドラインなどに示されているような、健康的な食事週間は家族全員で取り組むべきものです（付録参照）。体重増加が過度であれば、肥満対策プランを作成し、食事と運動量を検討します。
　嚥下障害はよく見られる問題で、ＤＭＤでは徐々に悪化します。嚥下障害を予想して評価をすることが大切で、これを定期的に行うことです。スクリーニングの問診では、液体や固形物の飲み込みをどう感じているかに焦点を当て、のどに詰まる感覚とか、普通の食事を食べ終えるのに要する時間とか、食事の問題がＱＯＬに及ぼしている影響などを聴き取ります。スクリーニングの問診でひっかかれば、言語聴覚士に紹介して、ＶＦ嚥下検査を含めて包括的な評価を行う必要があります。
　嚥下障害の症状が出始める前から、知らない間に体重が減少することがよくあります。病気の進行や嚥下障害のために、体重過重ないし肥満の範囲にあったＢＭＩや体重パーセンタイルの数値が正常の範囲となり、さらに低栄養の範囲にまで下がることがあります。この移行期に、低栄養や体重過小のリスクを避けるために注意すべきことを付録に記載しました。
　胃ろうによる栄養の話題を早期から継続的に話しておくことで、造設が必要となった時に、適切なタイミングで介入することができます。筋萎縮が進行して摂食や嚥下に支障が出た時には、胃ろう造設は必要で意味のあることを、家族や介護関係者は理解すべきです。胃ろう造設の適応は、工夫しても経口カロリー摂取が不十分な場合、中等度から重度の嚥下障害、あるいは水分を十分とれない場合です。胃ろう造設によって、栄養不良となったＤＭＤ患者の栄養状態を改善し、安定させることができます。胃ろう造設の利点の評価は、患者の呼吸状態や心機能、造設時の麻酔処置などとあわせて説明すべきです。
 
よくある消化管トラブル
　便秘は非常によくみられる問題です。リスク因子としては、腸管通過時間の減少、不活動、腹筋の弱さ、脱水などがあります（表３）。ポリエチレングリコール、水酸化マグネシウム、ラクチュロースなどの浸透圧下剤を毎日使用することが必要な場合があります。宿便の時には浣腸が役立つこともあります。
　ＤＭＤでは、胃食道逆流症のリスク因子として、食道機能低下、胃排出時間延長、ステロイド治療、側彎などがあります。胃食道逆流症の治療としては、胃酸を抑制するためにラニチジンなどＨ２ブロッカー、ランソプラゾールやオメプラゾールなどプロトンポンプ阻害薬があります。プロトンポンプ阻害薬には利点がありますが、市中肺炎、慢性腎障害、骨折などの頻度が高まることも考慮すべきです。食事の面では、少量ずつに分けて回数を多くするとか、脂肪摂取を控えたりすることです。
　骨格筋の萎縮が進行すると、胃排出が遅延し、食後の腹痛、吐気、嘔吐、腹満感、食欲低下などにつながります。胃排出時間の評価はシンチスキャンでできます。治療の方法としては、食物の調整、薬物療法、さらに胃空腸チューブによる幽門後栄養などがあります。

　この３部作の第１部では、診断、神経筋管理、リハビリ、内分泌、消化管などの管理に関するガイドラインを述べました。今回の新しいガイドラインで注目すべきことは、女性キャリアーのケア、新しい分子遺伝学的治療の概要、リハビリ評価の進歩とテクノロジーを駆使したリハビリの出現、成長、思春期、副腎不全などの内分泌管理、ステロイド治療や歩行能力喪失に伴う肥満あるいは進行期における低栄養など、ＤＭＤに特異的な栄養合併症を予期して対応することなどです。
　新生児スクリーニングが可能であり、新しい遺伝分子的治療が登場することが予想され、早期に治療を始めることが将来において極めて大切になるでしょう。しかしながら、新しい治療を始めるべきベストな時期が決まることで、新生児スクリーニングを始めるかどうかの決定に大きく影響するでしょう。非侵襲的な生前スクリーニングが臨床の現場で可能となり、ＤＭＤの家族歴がない女性の胎児でも早期に診断が可能となるでしょう。
　ジストロフィンを回復させる新しい治療方法が出現しつつあり、これからさらに多くなるでしょうし、ステロイドの最適な使用方法に関する研究結果も出るでしょう。将来のケア検討では、すでに証明された長期ステロイド療法を念頭に、ＤＭＤの管理全体の中での新しい治療薬の位置付けを考えるべきでしょう。新しい治療方法が安全で効果的だと証明されたならば、ＤＭＤの治療は、それぞれの遺伝子異常に基づいて選択する個別化されたものとなるでしょう。内分泌管理に関しては、成長ホルモンや男性ホルモン療法の利点と欠点をより深く理解するためにランダム化比較試験が必要であり、ベストな適応、用量、タイミングなどを見極める必要があります。
　生涯を通してのリハビリ管理のために、より改善された臨床的また機能的評価方法がこれからも開発されるでしょう。テクノロジーの進歩とともに、臨床的に意義のあるバイオマーカーを指標として活動度をモニターする新しい治療方法が検討されることでしょう。ロボットなどテクノロジーの急速な進歩により自立、参画、ＱＯＬの改善が見られるでしょう。ジストロフィンを回復する新しい治療の出現により、運動や活動の範囲と安全性が改善するかもしれません。新しいテクノロジーとともに、ＰＴ，ＯＴ，ＳＴ，義肢装具士などによる介入で筋骨格系の管理を最適化できるでしょう。
　最後に、消化管と栄養の管理についてですが、ＤＭＤ患者のエネルギー消費と必要カロリー数の評価のために、安静時エネルギー消費量（間接的カロリー測定）と全体エネルギー消費量（二重標識水法による測定）に関する研究が必要です。高タンパクあるいは高フルクトース食や分鎖アミノ酸サプリメントの有用性などの個別の栄養管理方法や栄養がＤＭＤのアウトカム（生命予後、機能、ＱＯＬ）に及ぼす影響については今後検討が必要です。ＤＭＤ特有の成長曲線や身体構成に関する正確な評価方法などについても今後の検討課題です。ＤＭＤ男児の肥満を決定する独特の因子があり、薬物療法を含めて、より実現可能な肥満予防と体重管理方法を考えるべきです。安全で効果的な理学療法を開発することが、栄養状態、運動状態、社会参画などＤＭＤ患者の人生を通して良い影響を与えるでしょう。

　これは、The Lancet Neurologyに掲載されたレビュー記事であるDiagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management　（Volume 17, ISSUE 3, P251-267, March 01, 2018）の翻訳です。
　翻訳にあたっては、患者や家族を念頭に訳しており、わかりやすさを重視しましたので、意訳をした部分もあります。また、原文には、大きな図や表がついていて、たくさんの論文が引用されていますが、ここでは省略しています。興味のある方は原文をご覧ください。
　私の力量不足で誤訳している箇所があるかもしれませんので、フィードバックをお待ちしています。なお、原文の記事が無料でアクセスできるように、この拙訳も自由にご使用ください。ただし、責任は負いかねます。悪しからず、ご了承ください。